Podłoże molekularne

Termin „choroba mitochondrialna” stosowany jest w odniesieniu do dysfunkcji łańcucha oddechowego i został wyodrębniony w patologii człowieka na przełomie lat 60- i 70-tych XX wieku. Choroby spowodowane nieprawidłowościami w funkcjonowaniu mitochondrialnego łańcucha oddechowego należą do heterogennej grupy charakteryzującej się niedostateczną produkcją energii na skutek zaburzeń w szlaku fosforylacji oksydacyjnej (ang. oxidative phosphorylation, OXPHOS). Mają one najprawdopodobniej podłoże genetyczne, a towarzyszyć im może szerokie spektrum objawów i zróżnicowany wiek zachorowania.

Wieloletnie badania udowodniły, że przyczyną choroby mitochondrialnej może być zarówno mutacja w mtDNA, jak również zmiana sekwencji w genach jądrowych, których białkowe produkty są niezbędne do utrzymania i replikacji genomu mitochondrialnego, oraz do prawidłowego funkcjonowania mitochondrium. Do tej pory zidentyfikowano patogenne mutacje w genach kodujących m.in.: mitochondrialną polimerazę γ (POLG i POLG2), helikazę Twinkle (C10orf2), translokator nukleotydów adeninowych (ANT1). Mutacje w tych genach mogą prowadzić do obniżenia wydajności i dokładności replikacji, a co za tym idzie powodować wtórne uszkodzenia mitochondrialnego DNA (mutacje punktowe, delecje, delecje wielokrotne, delecja).

Według danych z amerykańskich ośrodków referencyjnych około 75-90% pacjentów z chorobą mitochondrialną ma mutację w jądrowym DNA (ang. nuclear DNA, nDNA) przekazywaną na ogół w sposób autosomalny recesywny. Zdarzają się przypadki, w których mutacja nDNA ma charakter dominujący i jest sprzężona z płcią. Tylko u około 10-25% pacjentów rodowód wskazuje na dziedziczenie w linii matczynej, lub zidentyfikowano u nich mutację w mtDNA. Poważne dysfunkcje mitochondriów mogą również być spowodowane przez spontaniczne mutacje.

Zdiagnozowanie choroby mitochondrialnej od strony klinicznej jest niezwykle trudne ponieważ, ta sama zmiana genetyczna może powodować różne objawy i na odwrót, jeden fenotyp może mieć różne podłoże.  Jedna tylko mutacja punktowa A3243G mitochondrialnego DNA może powodować wiele różnych zaburzeń takich jak: cukrzyca, cukrzyca sprzężona z głuchotą, neuropatia obwodowa, niewydolność zastoinowa serca, mitochondrialna encefalomiopatia, kwasica mleczanowa i występowanie epizodów udaropodobnych (ang. mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes, MELAS), niski wzrost
i padaczka, schizofrenia, choroby nerek lub chroniczna postępująca zewnętrzna oftalmoplegia (ang. chronic progressive external opthalmoplegia, CPEO). Tło genetyczne, nawyki żywieniowe, a nawet nieznane czynniki środowiskowe mogą wypływać na manifestację choroby mitochondrialnej. Powoduje to, że diagnostyka jest niezwykle trudna, a dane kliniczne sugerujące dysfunkcję mitochondriów powinny być potwierdzone badaniami biochemicznymi i genetycznymi.